MORPHOFUNCTIONAL CHANGES IN THE NEURONAL ENVIRONMENT IN SUICIDE

Full Text

Введение

 

Суицид – смерть, ставшая результатом определенного поведения, направленного на причинения вреда человека самому себе. Ежегодно порядка 703 000 человек в мире заканчивают жизнь самоубийством [1]. Основной группой риска развития суицидального поведения, по данным Всемирной Организации Здоровья (ВОЗ), являются молодые люди до 49 лет [2], а группе 14-19 лет данная причина является четвертой по значимости. Наиболее значимым фактором риска считается наличие в анамнезе предшествующих незавершенных попыток. Основной причиной развития суицидального поведения принято считать большое депрессивное расстройство, но не каждый депрессивный эпизод приводит к незавершенным попыткам суицида или к самоубийству.

Патофизиология депрессии, а соответственно и самоубийства до сих пор остается нерешенной задачей, вследствие многообразия ее форм, этиологических факторов и коморбидности с другими психопатологическими синдромами. Однако появляются исследования, демонстрирующие функциональные и морфологические изменения определённых областей мозга, приводящих к развитию депрессивного расстройства[3][4]. Также в последнее время появляется все больше исследований, рассматривающих вопрос изменений и влияния микроокружения на функциональную активность нейронов и взаимосвязь с развитием тех или иных психических заболеваний. В данном обзоре мы рассмотрели основные изменения, выявленные в астроцитах, олигодендроцитах, микроглии и гематоэнцефалическом барьере при завершенном суициде на данный момент

 

Микроглия – это первичные иммунные клетки центральной нервной системы, имеющие определенное сходство с макрофагами в выполняемых функциях. Несмотря на это, клетки микроглии имеют не моноцитарное происхождение, а высеиваются из желточного мешка в период эмбриогенеза, во взрослом возрасте их популяция поддерживается за счет самообновления [5]. Существуют исследования, демонстрирующие различную иммуногистохимическую (ИГХ) экспрессию CD39 [6] и CD45 [7] микроглией и моноцитарными макрофагами. Специфическими иммуногистохимическими маркерами для микроглии являются HAM-56 и CD68.

Под действием внешних (травма, инфекционные заболевания) или внутренних (стресс) факторов микроглия способна активироваться, индуцируя выброс провоспалительных цитокинов и нейротрансмиттеров [8], запуская процессы апоптоза и некроза нейронов [9]. Также в результате активации происходит повышение выработки хиноловой кислоты (QUIN). Она является токсическим продуктом и агонистом рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), а ее уровень повышается и коррелирует с развитием суицидального поведения [10]. Образование QUIN осуществляется по кинурениновому пути метаболизма триптофана, что в свою очередь приводит к снижению выработки серотонина и его дефициту. Помимо серотонина происходит снижение кинурениновой кислоты (KYNA), антагониста NMDA, являющейся игнибитором нейротрансмиссии глутамата [11].  С другой стороны, активация приводит к повышению содержания интерлейкинов, вызывая потерю торможения в глутаматергических нейронах, приводя к увеличению высвобождения глутамата [8][11].  В исследованиях на посмертном материале головного мозга в группе людей, имеющих психиатрическое заболевание и совершивших суицид, и контрольной группе, скончавшихся ненасильственной смертью, была выявлена активация микроглии. Более крупные и округлые клетки с разветвленными отростками выявлялись с помощью ИГХ  маркера HLA-DR антигена в ядре шва [12][13]. В других исследованиях была выявлена активация микроглии в префронтальной [14] и передней поясной коре [15] в материале головного мозга людей, страдающих большим депрессивным синдромом и завершенным суицидом, в сравнении с контрольной группой с внезапной смертью, где данных изменений не было обнаружено.

Астроциты являются многофункциональными глиальными клетками, чья роль включает в себя поддержание и регуляцию питания и метаболизма нейронов, а также синтеза факторов роста и поддержании гематоэнцефалического барьера [4].  С анатомической точки зрения они классифицируются на протоплазматические (содержатся в сером веществе и имеют множество ветвящихся отростков, концы которых обволакивают синапсы) и фибриллярные (располагающиеся в белом веществе и имеющие длинные тонкие неразветвленные отростки). Также существуют такие подтипы как «пилоцитарные» астроциты, раполагающиеся в перивентрикулярной области, мозжечке и спинном мозге, астроциты Бергмана, располагающиеся между клетками Пуркинье в мозжечке. Основными иммуногистохимическими маркерами данных клеток являются глиально-фибриллярный кислый белок (GFAP), глутаматный транспортер GLT-1, Ca⁺ связывающий белок, S100, глутамин синтетаза (GS), коннексин, рецептор аквапорина (AQP4) и альдегиддегидрогеназа 1L1 (ALDH1L1) [16].

В группах исследования людей, покончивших жизнь самоубийством, были найдены как морфологические, так и иммунногистохимические изменения в астроцитах в различных структурах мозга. Так, исследование Torres-Platas et al 2011 продемонстрировало наличие изменений фибриллярных астроцитов в передней поясной извилине (в части, прилегающей к дорсальной части колена мозолистого тела), которые были крупнее и имели более длинные и разветвленные отростки, в отличие от клеток в контрольной группе. В то же самое время, протоплазматические астроциты не имели значительных различий в группах сравнения [17].  Участки изменений фибриллярных астроцитов у живых пациентов могут выглядеть как участки гиперинтенсивности белого вещества на МРТ, что в свою очередь имеет взаимосвязь с развитием апатии, депрессии [18] и повышенным риском суицидального поведения [19][20][21]. С другой стороны исследования на животных моделях демонстрируют снижение количества астроцитарных отростков в коре головного мозга [16].

Морфологические изменения могут быть не всегда очевидными и однозначными, поэтому дополнительным методом диагностики может служить иммуногистохимическое исследование на GFAP. Было отмечено, что при большом депрессивном расстройстве в таких областях, как базолатеральное ядро миндалины, орбитофронтальной коре, белом веществе вентральной префронтальной коры, наблюдается снижение плотности данного белка по сравнению с контрольной группой. В гиппокампе, черной субстанции, дорсолатеральной префронтальной, орбитофронтальной, энторинальной и передней поясной коре иммунореактивность астроцитов была схожей и у людей с депрессивным расстройством и завершенным суицидом, и в контроле, скончавшихся от ненасильственных причин [22][23]. Исследования посмертного материала, взятого от людей, совершивших самоубийство и страдающих большим депрессивным расстройством, говорят о снижении в префронтальной коре и хвостатом ядре виментин-иммунореактивных и GFAP-иммунореактивных астроцитов в сравнении с контрольной группой [24].

Олигодендроциты – это глиальные клетки небольшого размера, ответственные за формирование и поддержание миелиновой оболочки отростков нейронов. В белом веществе они ориентированы вдоль волокон путей, а в сером встречаются в виде двух-трех небольших темных ядрышек, которые прижаты к телам более крупных нейроновю Иммуногистохимически олигодендроциты позитивны для белка S100 и транскрипционного фактора Olig2. Олигодендроглия играет роль в нейроциркуляции различных веществ, необходимых для поддержания когнитивных функций. В ряде работ было выявлено снижение миелинизации префронтальной и затылочной коры у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством [25][26]. Также обнаруживается снижение экспрессии антиоксидантных генов в группах с депрессией и суицидальным поведением при сравнении с контролем [27]. Существуют данные, в которых  отмечается, что олигодендроциты очень чувствительны к влиянию оксидативного повреждения из-за строения их липидных мембран, высоко содержания железа и метаболической активности [28]. Немногочисленные исследования на посмертном материале демонстрируют уменьшение плотности олигодендроцитов в миндалине при развитии депрессивного расстройства [29], что также подтверждается другим исследованием, где наблюдалось изменение сигнализации нейротрофического фактора, секретирующегося зрелыми олигодендроцитами, у самоубийц с депрессией [30].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) образован эндотелиальными клетками капилляров, концевыми ножками астроцитов, опоясывающих капилляр и перицитами, расположенными в базальной мембране капилляра. Существует несколько исследований, определивших увеличение проницаемости ГЭБ при развитии суицидального поведения [31][32][33], однако изменения его структуры вероятнее всего является исходом нейровоспаления, а не самостоятельной причиной развития суицидального поведения.

Обоснование

Определение характерной морфологии смерти по причине самоубийства достаточно актуальна с точки зрения возможности понимая патофизиологии развития суицидального поведения и возможности его предотвращения. С другой стороны, при развитии данного направления, гистологические и ИГХ методы потенциально могут стать доказательной базой для подтверждения или исключения факторов развития суицида при оценке причин смерти. В данном случае нами проведен аналитический обзор имеющейся литературы.

Материалы и методы

Для данного обзора литературы было проанализировано 72 статьи из базы данных PubMed за период с 2004 по 2022 год, содержавших информацию о структурных изменениях головного мозга при развитии суицидального поведения, из которых 28, включающих исследования морфологических особенностей клеточной структуры мозга на посмертном материале, были отобраны как представляющие наибольший интерес.

Обсуждение

В данном исследовании мы проанализировали основные изменения, возникающие в клетках, окружающих нейроны при развитии суицидального поведения. Наиболее изученными являются клетки микроглии. Активация данного типа клеток, приводит к дисрегуляции серотонинергической системы и истощению содержания серотонина и мелатонина [34]. При этом происходит повышение агрессивности и импульсивности. Основные изменения серотонинергических нейронов при развитии большого депрессивного расстройства и суицидальном поведении наблюдаются в ядре шва [35]. Образование серотонина происходит из триптофана под действием 5-триптофангидроксилазы. Однако существует альтернативный - кинурениновый путь его метаболизма, который запускается под действием провоспалительных цитокинов [34]. Его основным продуктом в микроглии является QUIN [36], которая, являясь агонистом NMDA рецепторов, приводит к дисрегуляции глутамин-глутаматного цикла. Основным же местом регулирования активности синапсов являются астроциты, где происходит повторное поглощение глутамата [37]. Также в астроцитах из триптофана происходит синтез KYNA, являющейся антагонистом NMDA рецепторов [36]. Во многих исследованиях отмечается снижение кинурениновой кислоты при развитии большого депрессивного расстройства [38]. Сбой в системе глутамин-глутаматного цикла также приводит к нарушению когнитивных способностей и связан с развитием суицидального поведения. 

Также было показано, что взаимодействие между нейронами и клетками глии может осуществляться с помощью микровезикул. Благодаря данному виду транспорта, возникающие изменения в микроглии могут распространяться на окружающую ее ткань [39]. Существуют данные, указывающие на снижение высвобождения экзосом из клеток микроглии при снижении серотонина [40]. Везикулы астроцитов также способствуют развитию активации микроглии, тем самым усугубляя развитие нейровоспаления за счет высвобождения цитокинов и хемокинов. Везикулы олигодендроцитов высвобождаются за счет активности глутамин-глутаматного цикла через NMDA рецепторы. Их основная функция заключается в миелинизации волокон и защите олигодендроцитов от оксидативного стресса [41].  Можно предположить, что при развитии нарушений в глутаматергической системе, процессы повреждения олигодендроглии и демиелинизации будут усугубляться. Однако на данный момент нет данных, оценивающих экзосомы при развитии суицидального поведения.

Наиболее характерными локализациями изменений при развитии суицидального поведения определены ядро шва, префронтальная и передняя поясная кора. Есть данные о корреляции развития суицидального поведения с повышением воспалительных цитокинов в префронтальной коре [42], а также нарушением связи между астроцитами и олигодендроцитами в передней поясной коре [43]. Также существуют исследования, которые указывают на вовлечение в процесс формирования данного поведения скорлупы, полосатого тела, предклинья и клина, орбитофронтальной коры [44]. Однако морфологических данных об этих областях недостаточно.

Заключение

При анализе литературы наиболее значимыми являются сообщения об активации микроглии в префронтальной коре и ядре шва, что приводит к развитию нарушений со стороны серотонинергической и глутаматергической системы прямым и опосредованным путем через продукцию провоспалительных цитокинов.

Также развитие нейровоспаления связывают с увеличением размеров и количества отростков фибриллярных астроцитов в передней поясной извилине, снижением GFAP и виментин-иммунореактивной астроглии в префронтальной коре и хвостатом ядре. Фибриллярные астроциты передней поясной извилины становятся более крупными, с длинными и разветвленными отростками.

Данные об олигодендроглиальных морфологических изменениях свидетельствуют о демиелинизации участков префронтальной и затылочной коры. Морфологические исследования на посмертном материале демонстрируют уменьшение плотности олигодендроцитов в миндалине.

Под влиянием воспаления происходит увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, однако патофизиология данного процесса не ясна. В то же время нет данных о том, что только воспаление участвует в развитии описываемых выше изменений.

На данном этапе недостаточно исследований на аутопсийном материале, которые бы объединяли и рассматривали совокупность изменений и связывали бы их с конкретной локализацией. ИГХ метод рассматривается в качестве потенциального метода, который  может стать доказательной базой для понимания факторов суицида. Необходимы дальнейшие исследования для формирования более четкой картины патоморфологических изменений в структурах головного мозга применительно к практике судебно-медицинской экспертизы.

Вклад авторов • Authors' contributions

Сбор данных: Трусова Д.С., Жиганова М.С. Дудина П.В.; написание черновика рукописи: Трусова Д.С., Жиганова М.С. Дудина П.В.; Научная редакция рукописи: Крупин К.Н.; Рассмотрение и одобрение окончательного варианта рукописи: Кислов М.А., Максимов А.В.

Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

 

Data collection: D. S. Trusova, M.S.  Zhiganova, P.V. Dudina; draftig of the manuscript: D. S. Trusova, M.S.  Zhiganova, P.V. Dudina; critical revition of the manuscript for important intellectual content: K.N. Krupin; review and approve the final manuscript: M.A. Kislov, A.V. Maksimov.

 

Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

Источники финансирования • Funding source

Исследование и публикации статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

The study had no sponsorship.

 

 

 

Конфликт интересов • Conflict of interests

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare that there is no conflict of interest.

About the authors

Maxim A. Kislov

Sechenov First Moscow State Medical Univesity

Email: kislov@1msmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9303-7640
SPIN-code: 3620-8930

Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya St., bld. 2, Moscow, 119991

Daria S. Trusova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: trusova_d_s@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9062-8031
Scopus Author ID: 57484068400
Russian Federation, 8 Trubetskaya St., bld. 2, Moscow, 119991

Konstantin N. KRUPIN

Sechenov First Moscow State Medical Univesity

Email: krupin@1msmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6999-8524
SPIN-code: 1761-8559

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 8 Trubetskaya St., bld. 2, Moscow, 119991

Marianna S. Zhiganova

Sechenov First Moscow State Medical Univesity

Email: zhiganova.marianna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1741-4229
SPIN-code: 3031-8173
Russian Federation, 8 Trubetskaya St., bld. 2, Moscow, 119991

Polina V. Dudina

Sechenov First Moscow State Medical Univesity

Email: warlussquirrel@rambler.ru
Russian Federation, 8 Trubetskaya St., bld. 2, Moscow, 119991

Aleksandr V. Maksimov

Moscow Regional Research Clinical Institute named by M.F. Vladimirskiy

Email: mcsim2004@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1936-4448
SPIN-code: 3134-8457

MD, Dr.Sci. (Med); Professor

Russian Federation, 129110, Moscow, Schepkina St. 61/2, bld. 1

References