自杀过程中神经元环境的形态及功能变化

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Суицид ― смерть, ставшая результатом определённого поведения, направленного на причинение вреда человека самому себе. Ежегодно порядка 703 тыс. человек в мире заканчивают жизнь самоубийством [1]. Основной группой риска развития суицидального поведения, по данным Всемирной организации здравоохранения, являются молодые люди до 49 лет [2], а в группе 14–19 лет данная причина является четвёртой по значимости. Наиболее существенным фактором риска считается наличие в анамнезе предшествующих незавершённых попыток. Основной причиной развития суицидального поведения принято считать большое депрессивное расстройство, но не каждый депрессивный эпизод приводит к незавершённым попыткам суицида или к самоубийству.

Патофизиология депрессии, а соответственно, и суицид, до сих пор остаётся предметом внимания специалистов вследствие многообразия форм, этиологических факторов и коморбидности с другими психопатологическими синдромами. Однако результаты последних исследований демонстрируют функциональные и морфологические изменения определённых областей мозга, приводящих к развитию депрессивного расстройства [3, 4], в том числе рассматриваются вопросы изменения и влияния микроокружения на функциональную активность нейронов и взаимосвязь с развитием тех или иных психических заболеваний.

В данном обзоре мы изучили основные изменения, выявленные в астроцитах, олигодендроцитах, микроглии и гематоэнцефалическом барьере при завершённом суициде на данный момент. Перечисленные клетки представляют особый интерес, так как выполняют множество функций, ответственных за нормальное функционирование и жизнедеятельность нейронов, а следовательно, и когнитивные способности человека, его эмоциональное состояние.

МИКРОГЛИЯ, АСТРОЦИТЫ, ОЛИГОДЕНДРОЦИТЫ, ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР: ИЗМЕНЕНИЯ В КЛЕТКАХ ПРИ ЗАВЕРШЁННОМ СУИЦИДЕ

Микроглия

Это первичные иммунные клетки центральной нервной системы, имеющие определённое сходство с макрофагами в выполняемых функциях. Несмотря на это, клетки микроглии имеют не моноцитарное происхождение, а высеиваются из желточного мешка в период эмбриогенеза, во взрослом возрасте их популяция поддерживается за счёт самообновления [5]. Существуют исследования, демонстрирующие различную иммуногистохимическую экспрессию CD39 [6] и CD45 [7] микроглией и моноцитарными макрофагами. Специфическими иммуногистохимическими маркерами для микроглии являются HAM-56 и CD68.

Под действием внешних (травма, инфекционные заболевания) или внутренних (стресс) факторов микроглия способна активироваться, способствуя тем самым выбросу провоспалительных цитокинов и нейротрансмиттеров [8], запуская процессы повреждения и преждевременной гибели нейронов [9]. В результате активации происходит также повышение выработки хинолиновой кислоты (QUIN) ― токсического продукта и агониста рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), уровень которой повышается и коррелирует с развитием суицидального поведения [10]. Образование QUIN осуществляется по кинурениновому пути метаболизма триптофана, что, в свою очередь, приводит к снижению выработки серотонина и его дефициту. Помимо серотонина происходит снижение кинурениновой кислоты (KYNA) ― антагониста NMDA, подавляющей нейротрансмиссию глутамата [11]. С другой стороны, активация приводит к повышению содержания интерлейкинов, что обусловливает потерю торможения в глутаматергических нейронах и увеличение высвобождения глутамата [8, 11]. В исследованиях на посмертном материале головного мозга пациентов с психиатрическим заболеванием, совершивших суицид, и контрольной группы людей, скончавшихся ненасильственной смертью, была выявлена активация микроглии. Более крупные и округлые клетки с разветвлёнными отростками выявлялись с помощью иммуногистохимического маркера ― HLA-DR-антигена ― в ядре шва [12, 13]. В других исследованиях была выявлена активация микроглии в префронтальной [14] и передней поясной коре [15] в материале головного мозга людей, страдающих большим депрессивным синдромом, с завершённым суицидом, в сравнении с контрольной группой с внезапной смертью, где данных изменений не обнаружено.

Астроциты

Астроциты являются многофункциональными глиальными клетками, чья роль заключается в поддержании и регуляции питания и метаболизма нейронов, а также синтезе факторов роста и поддержании гематоэнцефалического барьера [4]. С анатомической точки зрения они классифицируются на протоплазматические (содержатся в сером веществе и имеют множество ветвящихся отростков, концы которых обволакивают синапсы) и фибриллярные (располагаются в белом веществе и имеют длинные тонкие неразветвлённые отростки). Существуют и такие подтипы, как «пилоцитарные» астроциты, располагающиеся в перивентрикулярной области, мозжечке и спинном мозге; астроциты Бергмана, располагающиеся между клетками Пуркинье в мозжечке. Основными иммуногистохимическими маркерами данных клеток являются глиально-фибриллярный кислый белок (GFAP), глутаматный транспортёр GLT-1, Ca⁺-связывающий белок, S100, глутамин синтетаза (GS), коннексин, рецептор аквапорина (AQP4) и альдегиддегидрогеназа 1L1 (ALDH1L1) [16].

Исследования в группах людей, покончивших жизнь самоубийством, были найдены как морфологические, так и иммунногистохимические изменения в астроцитах в различных структурах мозга. Так, исследование S.G. Torres-Platas и соавт. [17] продемонстрировало наличие изменений фибриллярных астроцитов в передней поясной извилине (в части, прилегающей к дорсальной части колена мозолистого тела), которые были крупнее и имели более длинные и разветвлённые отростки, в отличие от клеток в контрольной группе. В то же самое время протоплазматические астроциты не имели значительных различий в группах сравнения. Участки изменений фибриллярных астроцитов у живых пациентов могут выглядеть как участки гиперинтенсивности белого вещества на магнитно-резонансной томограмме, что, в свою очередь, имеет взаимосвязь с развитием апатии, депрессии [18] и повышенным риском суицидального поведения [19–21]. С другой стороны, исследования на животных моделях демонстрируют снижение количества астроцитарных отростков в коре головного мозга [16].

Морфологические изменения могут быть не всегда очевидными и однозначными, поэтому дополнительным методом диагностики может служить иммуногистохимическое исследование на GFAP. Было отмечено, что при большом депрессивном расстройстве в таких областях, как базолатеральное ядро миндалины, орбито-фронтальная кора, белое вещество вентральной префронтальной коры, наблюдается снижение плотности данного белка по сравнению с контрольной группой. В гиппокампе, чёрной субстанции, дорсолатеральной префронтальной, орбитофронтальной, энторинальной и передней поясной коре иммунореактивность астроцитов была схожей как у людей с депрессивным расстройством и завершённым суицидом, так и в контроле, скончавшихся от ненасильственных причин [22, 23]. Результаты исследований посмертного материала, взятого от людей, совершивших самоубийство и страдающих большим депрессивным расстройством, свидетельствуют о снижении в префронтальной коре и хвостатом ядре виментин-иммунореактивных и GFAP-иммунореактивных астроцитов в сравнении с контрольной группой [24].

Олигодендроциты

Это глиальные клетки небольшого размера, ответственные за формирование и поддержание миелиновой оболочки отростков нейронов. В белом веществе они ориентированы вдоль волокон путей, а в сером встречаются в виде двух-трёх небольших тёмных ядрышек, которые прижаты к телам более крупных нейронов. Иммуногистохимически олигодендроциты позитивны для белка S100 и транскрипционного фактора Olig2. Олигодендроглия играет роль в нейроциркуляции различных веществ, необходимых для поддержания когнитивных функций. В ряде работ выявлено снижение миелинизации префронтальной и затылочной коры у пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством [25, 26]. Обнаруживается также снижение экспрессии антиоксидантных генов в группах с депрессией и суицидальным поведением при сравнении с контролем [27]. Имеются результаты исследований, что олигодендроциты чрезвычайно чувствительны к влиянию оксидативного повреждения из-за строения их липидных мембран, высокого содержания железа и метаболической активности [28]. Немногочисленные исследования на посмертном материале демонстрируют уменьшение плотности олигодендроцитов в миндалине при развитии депрессивного расстройства [29], что подтверждается наблюдаемым в другой работе изменением сигнализации нейротрофического фактора, секретируемого зрелыми олигодендроцитами, у самоубийц с депрессией [30].

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер образован эндотелиальными клетками капилляров, концевыми ножками астроцитов, опоясывающих капилляр, и перицитами, расположенными в базальной мембране капилляра. Имеется несколько исследований, определивших увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера при развитии суицидального поведения [31–33], однако изменения его структуры, вероятнее всего, является исходом нейровоспаления, а не самостоятельной причиной развития суицидального поведения.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ДЛЯ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ СУИЦИДА ПРИ ОЦЕНКЕ ПРИЧИН СМЕРТИ: АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Определение характерной морфологии смерти по причине самоубийства достаточно актуальна с точки зрения понимания патофизиологии развития суицидального поведения и возможности его предотвращения. С другой стороны, при развитии данного направления гистологические и иммуногистохимические методы потенциально могут стать доказательной базой для подтверждения или исключения факторов развития суицида при оценке причин смерти.

С целью поиска информации о структурных изменениях в клетках головного мозга, окружающих нейроны, при развитии суицидального поведения нами выполнен аналитический обзор 72 статей из базы данных PubMed за период с 2004 по 2022 год, из них наибольший интерес вызвали 28 работ, включающих исследования морфологических особенностей клеточной структуры мозга на посмертном материале.

Так, наиболее изученными являются клетки микроглии. Активация данного типа клеток приводит к дисрегуляции серотонинергической системы и истощению содержания серотонина и мелатонина [34]. При этом происходит повышение агрессивности и импульсивности. Основные изменения серотонинергических нейронов при развитии большого депрессивного расстройства и суицидального поведения наблюдаются в ядре шва [35]. Образование серотонина происходит из триптофана под действием 5-триптофангидроксилазы. Однако существует альтернативный ― кинурениновый ― путь его метаболизма, который запускается под действием провоспалительных цитокинов [34]. Его основным продуктом в микроглии является QUIN [36], которая, являясь агонистом NMDA-рецепторов, приводит к дисрегуляции глутамин-глутаматного цикла. Основным же местом регулирования активности синапсов являются астроциты, где происходит повторное поглощение глутамата [37]. В астроцитах из триптофана синтезируется и антагонист NMDA-рецепторов ― KYNA [36]. Во многих исследованиях отмечается снижение кинурениновой кислоты при развитии большого депрессивного расстройства [38]. Сбой в системе глутамин-глутаматного цикла приводит к нарушению когнитивных способностей и также связан с развитием суицидального поведения.

Показано, что взаимодействие между нейронами и клетками глии может осуществляться с помощью микровезикул. Возникающие благодаря данному виду транспорта изменения в микроглии могут распространяться на окружающую её ткань [39]. Существуют данные, указывающие на снижение высвобождения экзосом из клеток микроглии при снижении серотонина [40]. Везикулы астроцитов также способствуют развитию активации микроглии, усугубляя тем самым развитие нейровоспаления за счёт высвобождения цитокинов и хемокинов. Везикулы олигодендроцитов высвобождаются за счёт активности глутамин-глутаматного цикла через NMDA-рецепторы. Их основная функция заключается в миелинизации волокон и защите олигодендроцитов от оксидативного стресса [41]. Можно предположить, что при развитии нарушений в глутаматергической системе процессы повреждения олигодендроглии и демиелинизации будут усугубляться, однако на данный момент нет данных, оценивающих экзосомы при развитии суицидального поведения.

Наиболее характерной локализацией изменений при развитии суицидального поведения определены ядро шва, префронтальная и передняя поясная кора. Имеются данные о корреляции развития суицидального поведения с повышением воспалительных цитокинов в префронтальной коре [42], а также нарушением связи между астроцитами и олигодендроцитами в передней поясной коре [43]. Существуют также исследования, которые указывают на вовлечение в процесс формирования данного поведения скорлупы, полосатого тела, предклинья и клина, орбитофронтальной коры [44], однако морфологических данных об этих областях недостаточно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При анализе литературы наиболее значимыми являются сообщения об активации микроглии в префронтальной коре и ядре шва, что приводит к развитию нарушений со стороны серотонинергической и глутаматергической системы прямым и опосредованным путём через продукцию провоспалительных цитокинов.

Развитие нейровоспаления связывают также с увеличением размеров и количества отростков фибриллярных астроцитов в передней поясной извилине, снижением GFAP и виментин-иммунореактивной астроглии в префронтальной коре и хвостатом ядре. Фибриллярные астроциты передней поясной извилины становятся более крупными, с длинными и разветвлёнными отростками.

Данные об олигодендроглиальных морфологических изменениях свидетельствуют о демиелинизации участков префронтальной и затылочной коры. Морфологические исследования на посмертном материале демонстрируют уменьшение плотности олигодендроцитов в миндалине.

Под влиянием воспаления происходит увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, однако патофизиология данного процесса неясна. В то же время нет данных о том, что только воспаление участвует в развитии описываемых выше изменений.

На данном этапе недостаточно исследований на аутопсийном материале, которые объединяли бы и рассматривали совокупность изменений, связывая их с конкретной локализацией.

Иммуногистохимический метод рассматривается в качестве потенциального метода, который может стать доказательной базой для понимания факторов суицида.

Необходимы дальнейшие исследования для формирования более чёткой картины патоморфологических изменений в структурах головного мозга применительно к практике судебно-медицинской экспертизы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Д.С. Трусова, М.С. Жиганова ― сбор данных, написание текста рукописи; К.Н. Крупин ― научное редактирование рукописи; М.А. Кислов, А.В. Максимов ― рассмотрение и одобрение окончательного варианта рукописи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All of the authors read and approved the final version of the manuscript before publication, agreed to be responsible for all aspects of the work, implying proper examination and resolution of issues relating to the accuracy or integrity of any part of the work. D.S. Trusova, M.S. Zhiganova ― data collection, draftig of the manuscript; K.N. Krupin ― critical revition of the manuscript for important intellectual content; M.A. Kislov, A.V. Maksimov ― review and approve the final manuscript.

作者简介

Maxim A. Kislov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity; Moscow State Regional University

Email: kislov@1msmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9303-7640
SPIN 代码: 3620-8930

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, Moscow; Mytishchi

Daria S. Trusova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity

编辑信件的主要联系方式.
Email: trusova_d_s@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9062-8031
SPIN 代码: 6906-9238
Scopus 作者 ID: 57484068400
俄罗斯联邦, Moscow

Konstantin N. Krupin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity; Scientific Research Laboratory of Human Morphology

Email: krupin@1msmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6999-8524
SPIN 代码: 1761-8559

MD, Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow; Samara

Marianna S. Zhiganova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity

Email: zhiganova.marianna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1741-4229
SPIN 代码: 3031-8173
俄罗斯联邦, Moscow

Aleksandr V. Maksimov

Moscow State Regional University

Email: mcsim2004@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1936-4448
SPIN 代码: 3134-8457

MD, Dr. Sci. (Med), Assistant Professor

俄罗斯联邦, Mytishchi

参考

补充文件