Email this article Assessment of the dynamics of some cardiovascular and respiratory systems indicators and lung histopathology after administration of baclofen and its combination with ethanol
- Authors: Romanova O.L.1,2, Blagonravov M.L.1,2, Torshin V.I.1,2, Dzhuvalyakov P.G.1,2, Barinov E.K.1,2, Ershov A.V.1,2
-
Affiliations:
- ФГАОУ ВО Российский Университет дружбы народов
- ФГБУ НИИ Морфологии человека
- Section: Original study articles
- Submitted: 10.05.2024
- Accepted: 24.09.2024
- Published: 13.12.2024
- URL: https://for-medex.ru/jour/article/view/16139
- DOI: https://doi.org/10.17816/fm16139
- ID: 16139
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
Backgraund: Baclofen is a selective GABAB agonist, which has a pronounced psychotropic effect and is often the subject to abuse. The effect of baclofen on the cardiovascular and respiratory systems has not been studied.
Aims: The aim of the study was to assess the dynamics of some functional parameters of the cardiovascular and respiratory systems and lung histopathology in baclofen and baclofen-ethanol poisoning.
Materials and methods: Balofen and its combination with ethanol were administered to rats under general anesthesia (chloral hydrate). The controls (n=5) were not treated to baclofen or ethanol. Group 1, 3, 5 animals were treated to baclofen (85 mg/kg), physiological parameters were recorded in 3, 4.5 and 24 hours. Groups 2, 4, 6 animals were treated to baclofen (85 mg/kg) and 40% (vol.) ethanol (7 ml/kg). The saturation, RBCs number (per liter), hemoglobin (g/l) were measured. Then, the animals were euthanized by the displacement of the cervical vertebrae biological material was taken for following studies. We performed morphometric analysis using the grid of G.G. Avtandilov.
Results: As a result of baclofen and baclofen-ethanol administration, the saturation decreased. RBC number (per liter) and hemoglobin level (g/l) remained unchanged. 3 h. after baclofen-ethanol administration, an increase in the share of the vessels was noted. 4,5 hours after baclofen- ethanol administration, an increase in the share of WBCs, the ratio of the share of WBCs to the area of the interalveolar septa (IAS), the share of edema was noted. 24 h. after baclofen and baclofen-ethanol administration, the share of edema, WBCs, the ratio of the share of WBCs to the area of IAS, increased. 4,5 hours after baclofen-ethanol administration, the share of WBCs increased.
Conclusions: The data obtained as a result of our research with the results of a chemical study, allows us to establish the fact of baclofen poisoning, the time elapsed since the poisoning and the conditions of the drug action. Understanding the processes occurring in the lungs after administration of baclofen and its combination with ethanol will help to provide more effective medical care to this category of patients.
Full Text
Обоснование
На сегодняшний день острые отравления остаются одной из ведущих причин насильственной смерти [1, 2]. Велико число отравлений миорелаксантом баклофеном [3].
Баклофен (Баклосан ©, Лиорезал ©, Габлофен ©) – синтетическое бета-р-хлорфенильное производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), молекулы которого не имеют сходства с молекулами других миорелаксантов [4, 5].
Баклофен – селективный агонист ГАМКВ рецепторов [5, 6]. Стимуляция этих рецепторов приводит к уменьшению интенсивности спазма скелетных мышц, снижению болевого порога и развитию седативного эффекта [7].
Баклофен является рецептурным препаратом и выпускается в форме таблеток (для перорального применения) и в форме раствора, который вводится внутриполостно через специальную систему – так называемую интратекальную помпу. Доза баклофена и режим его приёма определяются индивидуально с учётом особенностей пациента, реакции на препарат и тяжести заболевания [8].
Баклофен показан при спастичности, вызванной рассеянным склерозом, травмами спинного мозга, последствиями инсульта [8]. Доказана эффективность этого препарата у пациентов с детским церебральным параличом [9-11]. В ряде работ рассматривалось действие баклофена на пациентов с алкогольной зависимостью, но авторы сделали вывод о необходимости дальнейшего изучения данного вопроса [12-14]. Показана эффективность баклофена для облегчения синдрома отмены при лечении наркотической зависимости [15].
Помимо седативного, анксиолитического и антидепрессивного действия, баклофен обладает мощным обезболивающим эффектом, который реализуется по двум принципиально разным механизмам: опиатному (выброс мет-энкефалина) и катехоламинэргическому [4]. Баклофен запускает антиноцицептивную корковую систему, что свидетельствует о многоуровневости и разнонаправленности механизмов, за счёт которых осуществляется анальгетическое действие этого препарата [16].
После перорального приёма баклофен всасывается из ЖКТ; его биодоступность - 70 - 80 %. Максимальное содержание препарата в плазме крови (0,3-0,6 мкг/мл) достигается в течение 3-х часов после перорального приёма (Сmax = 3 часа). В печени баклофен подвергается дезаминированию и окислению с образованием основного метаболита - бета-[p-хлорфенил])-гамма-гидроксимасляной кислоты, максимальная концентрация которой в плазме крови наблюдается через 4-5 часов после перорального введения препарата [4].
Использование баклофена с целью получения терапевтического эффекта сопряжено с риском развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой (снижение АД, тахикардия), дыхательной (одышка, тахипноэ), ЦНС (головная боль, повышенная утомляемость, появление галлюцинаций, снижение судорожного порога), выделительной (недержание мочи, частое мочеиспускание) систем, ЖКТ (сухость во рту, тошнота, рвота) [4, 17].
В случае применения баклофена в высоких дозах возможно развитие острых отравлений [18-19], симптомами которых являются повышенная тревожность, нарушение аккомодации, утрата корнеального рефлекса, cудороги [20]. Со стороны ЖКТ наблюдается гиперсаливация, тошнота, повышение уровня ЛДГ, АЛТ и AСT. Отдельного внимания заслуживают симптомы, возникающие со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В случае тяжёлых отравлений развивается кома [21-23]. Aнтидотов при отравлении баклофеном не существует, поэтому при их лечении рекомендована симптоматическая терапия [24].
Баклофен оказывает стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы и обладает выраженным психоактивным эффектом, вызывая эйфорию, галлюцинации, деперсонализацию, дереализацию [4]. Этот препарат зачастую является предметом зависимости, прежде всего у лиц молодого возраста [24-27]. При этом баклофен зачастую сочетают со слабоалкогольными напитками, что заметно увеличивает риск передозировки и отравления. Состояние наркотического опьянения развивается в течение получаса после перорального приема средства. Его симптомы - тошнота, рвота, дезориентация в пространстве, повышенная утомляемость, отсутствие связной речи [19].
При регулярном приёме баклофена развивается психическая и физическая зависимость. Она может появиться уже через несколько недель регулярного приема этого препарата [24].
Для своевременной помощи пациентам с острыми отравлениями баклофеном необходимо понимать процессы, происходящие в организме при введении этого препарата.
Цель
Цель исследования – оценка динамики некоторых функциональных показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем и гистологических изменений в лёгких при отравлении баклофеном и его комбинацией с этанолом.
Методы
Дизайн исследования
В эксперимент включали 35 половозрелых (в возрасте 20 недель) крыс-самцов линии Wistar массой 290-350 г. Животных распределили на 7 групп (по 5 крыс в каждой). Эксперименты проводили в соответствии с требованиями Директивы 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях [28].
Критерии соответствия
В исследование включали клинически здоровых крыс-самцов линии Wistar массой не менее 290, но не более 350 г.
Условия проведения
Эксперименты на животных проводили на базе Научно-исследовательского института общей реаниматологии (НИИ ОР) федерального государственного научного учреждения «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.
Исследование проведено в период с 16 апреля 2021 г. по 17 апреля 2021 г. Протокол исследования был рассмотрен и одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии (протокол № 1/21/4 от 17.03.2021 г.).
Исследование гистологических препаратов лёгких проводили на базе ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы» и НИИ морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского" в период с 1 декабря 2023 по 1 марта 2024 г.
Продолжительность исследования
Проведено экспериментальное исследование. Длительность эксперимента составила 24 часа.
Описание медицинского вмешательства
Половозрелым (20 нед.) крысам- самцам массой от 290 до 350 г. линии Wistar вводили баклофен и его комбинацию с этанолом.
Дозировка баклофена, которая позже применялась в основном эксперименте, была установлена в ходе предварительного исследования. С этой целью животным, предварительно распределённым в группы по 5 особей, через назогастральный зонд вводили баклофен в дозировках 125, 115, 105 и 85 мг/кг. Все крысы, которым был введен баклофен в дозировке 85 мг/кг, оставались живы.
В основном исследовании балофен и его комбинацию с этиловым спиртом вводили крысам через назогастральный зонд под общим наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг (в/м).
Основной исход исследования
После введения препаратов в установленные сроки животных выводили из эксперимента путём смещения шейных позвонков под общим наркозом (хлоралгидрат).
Дополнительные исходы исследования
Анализ в подгруппах
Выделяли 7 групп по 5 животных.
Животным группы кoнтрoля (n=5) не вводили ни баклофена, ни этанола. Животным групп 1, 3, 5 вводили баклофен в дозе 85 мг/кг, физиологические показатели фиксировали через 3 (С max баклофена), 4,5 (C max основного метаболита баклофена - бета-[p-хлорфенил])-гамма-гидроксимасляной кислоты) и 24 часа.
Животным групп 2, 4, 6 вводили баклофен в той же дозировке в комбинации с 40 % (об.) этанолом из расчёта 7 мл/кг. Физиологические показатели фиксировали в те же сроки.
Методы регистрации исходов
Фиксировали оксигенацию; оценивали также количество эритроцитов в пересчёте на литр крови и содержание гемоглобина (г/л).
Морфометрический анализ проводили с использованием сетки Г.Г. Автандилова. Оценивали следующие показатели (в объемных процентах, об. %): площадь альвеол, МАП, сосудов, лейкоцитов, доля лейкоцитов в межальвеолярных перегородках и площадь, занятую отёком.
Этическая экспертиза
Содержание животных и работа с ними проводились в соответствии с Приказом Минздрава СССР № 755 от 12.08.1977 и Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18.03.1986) [28].
Протокол исследования был рассмотрен и одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ ФНКЦ РР (протокол № 1/21/4 от 17.03.2021).
Статистический анализ
Для статистической обработки полученных данных использовали программы "Мicrosoft Excel", "Statistica 12.0". Анализ полученных данных на вид распределения с помощью критерий Шапиро-Уилка установил, что распределение признаков в вариационном ряду отличается от нормального, поэтому данные представлены как медиана, нижний и верхний квартиль: Ме (QL; QH). Для множественного сравнения между группами использовали непараметричесикй критерий Краскела-Уоллиса (Н), для попарного сравнения – непараметрический критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости составил 0,01 [29].
Результаты
Объекты (участники) исследования
Эксперимент проводили на 35 крысах-самцах линии Wistar массой не менее 290 и не более 350г., возрастом 20 нед, распределённых на 7 групп по 5 животных в каждой.
Основные результаты исследования
Данные, полученные в результате проведения первой части исследования (функциональные показатели) представлена в таблице 1.
(Таблица 1)
У всех животных после введения баклофена и его комбинации с этиловым спиртом наблюдали статистически значимое снижение сатурации.
По показателю «количество эритроцитов в литре крови» между контролем и экспериментальными группами cтaтиcтически значимых отличий не отмечалось; между экспериментальными группами отличий также выявлено не было.
По показателю «гемоглобин (г/л)» cтaтиcтически значимых различий между контрольной группой и экспериментальными группами не отмечали; cтaтиcтически значимых различий между экспериментальными группами также не наблюдалось.
У всех животных после введения баклофена и его сочетания с этанолом отмечали статистически значимое снижение ректальной температуры.
Данные, полученные в результате проведения второй части исследования (морфометрическое исследование), представлены в таблице 2.
(Таблица 2).
К 4,5-му часу после совместного введения баклофена и этанола, а также к 24-му часу после введения баклофена как монопрепарата и в комбинации с этиловым спиртом статистически значимо возрастала площадь, занятая лейкоцитами и соотношение площади, занятой лейкоцитами, к площади МАП.
К 4,5-му часу после введения комбинации баклофена и этанола и к 24-му часу после изолированного введения баклофена и его комбинации с этанолом статистически значимо возросла площадь, занятая отёками.
К 4,5 часу после изолированного введения баклофена и к 3, 4,5 и 24 часу после комбинированного введения баклофена и этанола отмечали статистически значимый рост площади, занятой сосудами. Также наблюдали статистически значимый рост площади, занятой сосудами, от 4,5-го к 24-му часу после введения баклофена как монопрепарата.
Статистически значимо возрастала от 3-го к 4,5-му часу площадь, занятая лейкоцитами и соотношение площади, занятой лейкоцитами, к площади МАП.
Через 4,5 часа после комбинированного введения баклофена и этанола площадь, занятая сосудами, была статистически значимо выше, чем после изолированного введения баклофена.
Площадь, занятая отёком, через 4,5 и 24 часа после введения комбинации баклофена и этанола и через 24 часа после изолированного введения баклофена статистически значимо возрастала по сравнению с контролем, что является следствием нарастающей гипоксии.
Дополнительные результаты исследования
Нежелательные явления
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
В результате введения баклофена и его комбинации с этанолом оксигенация статистически значимо снижается. Количество эритроцитов в литре крови и содержание гемоглобина (г/л) оставались неизменными. Через 3 часа после совместного введения баклофена и этанола отмечали статистически значимый рост площади, занятой сосудами. Через 4,5 часа после совместного введения баклофена этанола отмечали статистически значимый рост площади, занятой лейкоцитами, соотношения площади, занятой лейкоцитами к площади МАП, площади, занятой отёком. Через сутки после введения баклофена и его комбинации с этанолом возрастали площадь, занятая лейкоцитами, соотношение площади, занятой лейкоцитами к площади МАП, площади, занятой отёком. Через 4,5 часа после совместного введения баклофена и этанола статистически значимо возрастает площадь, занятая лейкоцитами.
Обсуждение основного результата исследования
Во всех экспериментальных группах наблюдали статистически значимое снижение сатурации по сравнению с группой контроля. Снижение сатурации свидетельствует о нарушении газообмена в органах дыхания и развитии гипоксии. Согласно данным литературы, баклофен не оказывает прямого токсического действия на бронхи и лёгкие. Развитие гипоксии можно объяснить снижением тонуса межрёберных мышц в результате блокады нервных импульсов, формирующихся в нейронах спинного мозга [6], и спазмом гладкой мускулатуры бронхов и бронхиол в результате стимуляции ГАМКА-рецепторов высокой дозой баклофена (неселективная стимуляция ГАМКА и ГАМКВ рецепторов) [4, 5, 30].
Баклофен не оказывает влияния на процесс эритропоэза, что также можно проследить в рамках нашего исследования. Количество эритроцитов в 1 л крови и содержание гемоглобина (г/л) у животных всех экпериментальных групп статистически значимо не отличалось от контроля.
Во всех экспериментальных группах отмечали статистически значимое увеличение площади, занятой лейкоцитами и соотношения к площади МАП. Это свидетельствует об остром повреждении лёгких.
Различия в площади сосудов в лёгких у животных, получавших баклофен и комбинацию баклофена с этанолом, через 4,5 часа после начала эксперимента, объясняются, вероятно, дополнительным сосудорасширяющим действием этанола.
Ограничения исследования
Выявленные нами патологические изменения в лёгких неспецифичны и могут оцениваться только в совокупности с результатами данными гистологического исследования других органов и результатами химико-токсикологического исследования.
Заключение
В результате введения баклофена и его комбинации с этанолом экспериментальным животным развивался комплекс патологических изменений (нарушение микроциркуляции, утолщение МАП за счёт отека и инфильтрации лейкоцитами), имеющий определённую динамику.
Данные, полученные в результате проведённых нами исследований, должны оцениваться в совокупности с результатами химико-токсикологического исследования. Они позволяют высказаться о факте отравления баклофеном, сроке прошедшем с момента отравления и условиях действия препарата. Понимание процессов, происходящих в лёгких после введения баклофена и его комбинации с этанолом, поможет эффективнее оказывать помощь данной категории пострадавших.
Таблицы
Таблица 1
Функциональные показатели крыс при введении баклофена и его комбинации с этанолом
Показатель | Контроль | Баклофен, 3 часа | Баклофен + этанол, 3 часа | Баклофен, 4,5 часа | Баклофен + этанол, 4,5 часа | Баклофен, 24 часа | Баклофен + этанол, 24 часа |
Оксигенация, % | 98 (97; 98) | 95 (95; 95)* | 94 (92; 95)* | 95 (95; 96) | 90 (90; 91)*^ | 90 (90; 91)* | 90 (90; 91)* |
Количество эритроцитов, *10^12/л | 7,5 (7,2; 7,8) | 7,7 (7,6; 7,7) | 7,8 (7,7; 8,1) | 8 (7,5;8) | 7,9 (7,5; 8,0) | 7,3 (7,2; 7,4) | 7,8 (7,7; 7,8) |
Гемоглобин, г/л | 121 (120; 122) | 120 (115; 121) | 121 (115; 121) | 114 (112; 115) | 122 (121; 123) | 115 (114; 117) | 117 (115; 117) |
Ректальная температура | 37,8 (37,7; 37,8) | 37,1 (37; 37,2)* | 37 (37; 37,6) * | 36,3 (36,0; 37,2)* | 36,2 (36,1; 37,2)* | 36 (36; 36,2)* | 36,1 (36,1; 36,1) * |
Примечание: * - p<0,01 – по отношению к контролю; ^ - p<0,01 по отношению к группе «баклофен 4,5 часа». ; # - p<0,01 по отношению к группе «баклофен 24 часа». Критерий Манна-Уитни
Таблица 2
Результаты морфометрического исследования лёгких крыс после введения баклофена и его комбинации с этанолом
Показатель | Контроль | Группа 1 (баклофен, 3 ч.) | Группа 2 (баклофен+этанол, 3 ч.) | Группа 3 (баклофен- 4.5 ч.) | Группа 4 (баклофен+этанол - 4.5 ч. | Группа 5 (баклофен - 24 ч.) | Группа 6 (баклофен +этанол, 24 ч.) |
Площадь, занятая альвеолами (об. %) | 36,50 (32,00; 43,00) | 41,50 (36,25; 48,50) | 42,50 (26,25; 52,00) | 39,00 (31,50; 45, 50) | 36,00 (32,25; 42,75) | 36,50 (31,75; 45,25) | 37,50 (30,25; 47,00) |
Площадь, занятая лейкоцитами (об. %) | 9,00 (7,25; 11,00) | 8,50 (7,50; 10,25) | 8,00 (6,00; 10,75) | 12,00 (10,75; 14,50) | 13,50*^# (12,00; 16,00) | 8,00/ (5,50; 11,50) | 10,50 (9,00; 13,00) |
Площадь, занятая отёком (об. %) | 6,00 (4,25; 7,75) | 8,00 (5,25; 9,25) | 9,00 (7,25; 13,75) | 9,00 (6,50; 13,25) | 11,00* (8,25; 14,00) | 11,00* (8,25; 13,50) | 11,00* (9,00; 14,00) |
Площадь, занятая сосудами (об. %) | 3,00 (2,00; 3,25) | 4,00 (3,75; 4,50) | 5,0* (4,00; 6,75) | 6,0* (5,50; 6,50) | 8,0*^ (6,00; 9,00) | 7,50*^ (5,50; 8,50) | 7,0* (5,25; 8,00) |
Соотношения WBCs/МАП (об. %) | 0,14 (0,12; 0,17) | 0,16 (0,11; 0,17) | 0,14 (0,11; 0,18) | 0,21 (0,18; 0,23) | 0,21*^# (0,18; 0,25) | 0,16 (0,12; 0,19) | 0,17 (0,15; 0,21) |
Площадь, занятая МАП (об. %) | 63,50 (57,25; 68,25) | 58,50 (51,25; 63,75) | 57,50 (48,00; 73,75) | 61,00 (55,25; 67,00) | 64,00 (57,25; 67,75) | 63,50 (53,75; 68,25) | 62,50 (53,00; 69,75) |
Примечание: * - p<0,01 – по отношению к контролю; ^ - p<0,01 по отношению к группе 1; # - p<0,01 по отношению к группе 2; / - p<0,01 по отношению к группе 4.
About the authors
Olga L. Romanova
ФГАОУ ВО Российский Университет дружбы народов; ФГБУ НИИ Морфологии человека
Author for correspondence.
Email: olgpharm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6356-9251
Россия
Mikhail L. Blagonravov
Email: blagonravov_ml@pfur.ru
Vladimir I. Torshin
Email: torshin_vi@pfur.ru
Pavel G. Dzhuvalyakov
Email: fred197490@gmail.com
Evgeniy Kh. Barinov
Email: ev.barinov@mail.ru
Anton V. Ershov
Email: salavatprof@mail.ru
References
- Simonova A.Yu., Ilyashenko K.K., Klychnikova E.V., Evseev A.K., Potskhveriya M.M., Belova M.V., Tazina E.V., Shabanov A.S., Kuzovlev A.N. Parameters of the Blood Oxidant/Antioxidant System in Elderly Patients with Acute Poisoning. General Reanimatology. 2022;18(3):38-44. doi: 10.15360/1813-9779-2022-3-38-44
- Sinenchenko A.G., Batotsyrenov Ch.B., Lodyagin A.N., Sinenchenko G.I., Kovalenko A.L. Delirium in Acute Poisoning with 1,4-Butanediol and Its Correction. General Reanimatology. 2021;17(6):42-48. doi: 10.15360/1813-9779-2021-6-42-48
- Świątek G, Tkaczyk R, Radoniewicz–Tchórz A, Sosnowska W, Brzozowska A, Tomkiewicz M, Tomczyk J, Tomkiewicz M, Trusz K, Wanat I. Baclofen - a great chance or danger - discussion of poisoning based on research. Journal of Education, Health and Sport. 2023; 45: 86-106. doi: 10.12775/JEHS.2023.45.01.006.
- Baclofen Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 3 March 2019.
- Product Information Clofen. TGA eBusiness Services. Millers Point, Australia: Alphapharm Pty Limited. 7 June 2017. Retrieved 15 August 2017
- Australian Product Information Clofen. TGA eBusiness Services : [сайт]. URL: https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/PICMI? OpenForm&t=pi&q=clofen (дата обращения 08.02.2024)
- Chapman RW, Hey JA, Rizzo CA, Bolser DC. GABAB receptors in the lung. Trends in pharmacological sciences. 1993;14(1):26–29.
- Gablofen (Baclofen) FDA Full Prescribing Information. US Food and Drug Administration. Retrieved 2021
- McLaughlin MJ, He Y, Brunstrom-Hernandez J, Thio LL, Carleton BC, Ross CJD, Gaedigk A, Lewandowski A, Dai H, Jusko WJ, Leeder JS. Response in Children With Cerebral Palsy. PMR. 2018; 10(3): 235-243. doi: 10.1016/j.pmrj.2017.08.441.
- Navarrete-Opazo A, Gonzalez W, Nahuelhual P. Effectiveness of oral baclofen for spasticity in children with cerebral palsy. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2016; 97: 604-618 doi: 10.1016/j.apmr.2015.08.417.
- Lake W, Shah H. Intrathecal Baclofen Infusion for the Treatment of Movement Disorders. Neurosurg Clin N Am. 2019;30(2): 203-209. doi: 10.1016/j.nec.2018.12.002.
- Liu J, Wang LN. Baclofen for alcohol withdrawal. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019; 11. Art. No.: CD008502. doi: 10.1002/14651858.CD008502.pub6. Accessed 28 May 2023.
- Pierce M, Sutterland A, Beraha EM, Morley K, van den Brink W. Efficacy, tolerability, and safety of low-dose and high-dose baclofen in the treatment of alcohol dependence: A systematic review and meta-analysis. European Neuropsychopharmacology. 2018 (epub). doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.03.017
- Agabio R, Sinclair JMA, Addolorato G, Aubin HJ, Beraha EM, Caputo F. Baclofen for the treatment of alcohol use disorder: the Cagliari Statement. Lancet Psychiatry. 2018; 5:957-960. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30303-1
- Bareli T, Ahdoot HL, Ben Moshe H, Barnea R, Warhaftig G, Gispan I, Maayan R, Rosca P, Weizman A, Yadid G. Novel Opipramol-Baclofen Combination Alleviates Depression and Craving and Facilitates Recovery From Substance Use Disorder-An Animal Model and a Human Study. Front Behav Neurosci. 2021; (15): 788708. doi: 10.3389/fnbeh.2021.788708
- Balerio GN, Rubio MC. Baclofen analgesia: involvement of the GABAergic system. Pharmacol Res. 2002; 46(3): 281-286. doi: 10.1016/s1043-6618(02)00147-0. PMID: 12220972.
- Moffat AC, Osselton MD, Widdop B. (eds.) Clarke’s analysis of drugs and poisons. London: Pharmac Press edited 2020.
- Leung NY, Whyte IM, Isbister GK. Baclofen overdose: defining the spectrum of toxicity. Emerg Med Australas. 2006;18(1):77-82. doi: 10.1111/j.1742-6723.2006.00805.x.
- Beraha E., Bodewits P., van den Brink W., Wiers R. Speaking fluently with baclofen. BMJ Case Reports 2017. - bcr-2016. doi: 10.1136/bcr-2016-218714.
- Katyal R, Samkutty D, Muzammil SM, Saucedo S. Baclofen toxicity presenting as myoclonic status epilepticus. Neurol. Clin. Pract. 2019; 9(6):516-518. doi: 10.1212/CPJ.0000000000000686
- Wolf ME, Mosnaim AD. Baclofen-Induced Manic Symptoms: Case Report and Systematic Review. Psychosomatics. 2017; 58(1): 94. doi: 10.1016/j.psym.2016.08.004
- Ryu HU, Kim JH, Shin B-S, Kang HG. Serial electroencephalography changes in low-dose baclofen intoxication. QUIMS. 2023; 13(10). doi: 10.21037/qims-23-630
- Mikhaylov A.Y., Berezina I.Y., Potskhveriya M.M., Sumsky L.I. Electroencephalography showing dying brain in a patient with acute baclofen poisoning. Russian Sklifosovsky Journal "Emergency Medical Care". 2017;6(4):371-375. (In Russ.) doi: 10.23934/2223-9022-2017-6-4-371-375
- Charifou Y., Martinet O., Jabot J., Gauzere B.A., Allyn J., Vandroux D. Baclofen Intoxication Cases in an Intensive Care Unit. Anaesth Crit Care Pain Med. 2016; 35(2): 169-170. doi: 10.1016/j.accpm.2015.10.003
- de Marcellus C, le Bot S, Decleves X, Baud F, Renolleau S, Oualha M. Report of severe accidental baclofen intoxication in a healthy 4-year-old boy and review of the literature.Arch Pediatr. 2019; 26(8): 475-478. doi: 10.1016/j.arcped.2019.10.003.
- Drevin G, Briet M, Ghamrawi S, Beloncle F, Abbara C. Baclofen overdose following recreational use in adolescents and young adults: A case report and review of the literature. Forensic Science International. 2020; 316: 110541 doi: 10.1016/j.forsciint.2020.110541
- Pelerin J-M, Fristot L, Gibaja V, Revol B, Gillet P, Lima-Tournebize J. Non-medical use of baclofen: A case series and review of the literature. Therapies. 2023: - Available online 20 February 2023. doi: 10.1016/j.therap.2023.02.007
- Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and the Councilof the European Union on the Protection of Animals used for scientific purposes. St. Petersburg: Rus-LASA NP «Association of Specialists Working with Laboratory Animals» 2012: 48
- Bavrina A.P. Modern rules for the use of descriptive statistics methods in biomedical research. Meditsinskiy Almanakh. 2020. 2 (63): 95-104 (In Russ.).
- Mizuta K, Xu D, Pan Y, Comas G, Sonett JR, Zhang Y, Panettieri Jr. RA,Yang J, Emala Sr CW. GABAA receptors are expressed and facilitate relaxation
Supplementary files
