Смерть после вакцинации от COVID-19: клинический случай

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Всего в Индии зарегистрировано 42 957 477 положительных тестов на коронавирусную инфекцию COVID-19; до 03.09.2022 от инфекции умерли 514 878 человек [1].

В борьбе с пандемией жизненно важны эффективная иммунизация и достижение коллективного иммунитета. На индийском рынке представлено несколько вакцин против инфекции COVID-19. В государственных и частных учреждениях широко используются рекомбинантная вакцина ChAdOx1 nCoV-19 (COVISHIELD) и инактивированная цельновирионная вакцина COVAXIN для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2. Побочные реакции на вакцины встречаются часто, но большинство из них не являются иммунологически опосредованными. К таковым относятся IgE-опосредованные и Т-клеточные реакции, а также другие иммунологические процессы, возникающие в результате воздействия аллергена. Такие реакции, особенно тяжёлая анафилаксия, встречаются редко [2].

Всего до 05.03.2022 в Индии было введено 1 785 247 566 доз вакцины от COVID-19, из них 966 947 498 в качестве первичной, 798 971 227 ― вторичной и 19 328 841 ― профилактической иммунизации [3].

Поствакцинальные осложнения были зарегистрированы в 0,004% случаев от общего числа прививок (1 230 000 000), сделанных до 30.11.2021. По данным на 08.12.2021 [4], из 49 819 зарегистрированных поствакцинальных осложнений, 47 691 были незначительными, 163 ― тяжёлыми, 1965 ― серьёзными. В период с 16.01.2021 по 07.6.2021, согласно данным, озвученным индийским телевизионным каналом CNN-News18, зарегистрировано 488 смертельных исходов, связанных с поствакцинальными осложнениями [5]. В статье сообщается об одном из таких случаев, связанных с применением рекомбинантной вакцины COVISHIELD.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Обстоятельства происшествия

Женщине в возрасте 23 лет, проживавшей в женском платном гостевом доме в Бангалоре (Индия), 04.07.2021 ввели первую дозу вакцины COVISHIELD. Пациентка проживала в номере одна. Впоследствии, в тот же день, у неё развились лихорадка и миалгия. Женщина провела эту ночь у подруги и вернулась в свою комнату в гостинице на следующий день утром около 6.00. Во время пребывания у подруги симптомов, связанных с повышенной чувствительностью к вакцине, не наблюдалось. В анамнезе также не было эпизодов повышенной чувствительности к какому-либо препарату. В связи с непрекращающейся лихорадкой 05.07.2021 женщина сообщила коллегам, что не придёт в офис и останется у себя в номере. Около 9.30 утра она позвонила родителям, живущим в другом городе, и сказала, что очень устала и плохо себя чувствует. Около 10.30 утра в номер пришла горничная, дверь никто не открыл. Родители позвонили её друзьям, чтобы узнать, как она себя чувствует, но на звонки никто не отвечал. Около 15.00 того же дня её друзья взломали дверь и нашли женщину в номере задыхающейся. Вызвали скорую помощь, после чего пациентку доставили в больницу им. М.С. Рамайя, где в 17.00 констатировали её смерть. В связи с неустановленной причиной смерти проведена судебно-медицинская экспертиза, тело подвергнуто вскрытию.

Результаты судебно-медицинского вскрытия

Дальнейшая информация, полученная от полиции и родственников, показала, что в начале апреля 2021 года покойная перенесла COVID-19 в лёгкой форме. Было проведено полицейское дознание, и 07.07.2021 тело подвергнуто судебно-медицинскому вскрытию в больнице при Медицинском колледже им. М.С. Рамайя. Перед вскрытием были взяты мазки из носа и носоглотки на наличие SARS- Cov2 с помощью теста полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Покойная нормального телосложения, умеренно упитанного типа. Глаза закрыты, зрачки расширены и неподвижны. Отмечались гиперемия конъюнктивы (рис. 1) и выраженный цианоз ногтевого ложа (рис. 2). Над обеими ноздрями наблюдались пенистые выделения белого цвета (рис. 3), на спине ― трупные пятна. По всему телу отмечались признаки трупного окоченения. На наружной стороне левой руки в области дельтовидной мышцы имелся след от внутримышечной инъекции (рис. 4). В разрезе никаких изменений не обнаружено. Внешних повреждений на теле не было.

 

Рис. 1. Гиперемия конъюнктивы.

Fig. 1. Conjunctival congestion.

 

Рис. 2. Цианоз ногтевого ложа.

Fig. 2. Cyanosis of nail beds.

 

Рис. 3. Пена над обеими ноздрями.

Fig. 3. Froth over both nostrils.

 

Рис. 4. След от внутримышечной инъекции на внешней стороне левой руки.

Fig. 4. Intra muscular injection mark present over the outer aspect of left arm.

 

Лёгкие гиперемированы, отёчны, из разреза выделялась кровь, смешанная с пеной. При вскрытии трахеи обнаружено большое количество пены и слизи без признаков аспирации (рис. 5). Сердце без особенностей, вес 239 г. Коронарные артерии проходимы. Печень, почки, селезёнка интактны, гиперемированы. Желудок пуст, слизистая оболочка гиперемирована по всей поверхности. Присутствовал слабый фруктовый запах алкоголя. Матка нормальных размеров, без особенностей. Скальп и череп без повреждений. Оболочка головного мозга гиперемирована, мозговая борозда и извилины уплощены, мозг отёчен. На срезе мозга видны многочисленные петехиальные кровоизлияния в белом веществе.

 

Рис. 5. Пена и слизь в трахее.

Fig. 5. Froth and mucus in trachea.

 

Кровь и внутренности были направлены на химический анализ в государственную лабораторию судебной экспертизы. Сердце, лёгкие, печень, почки, селезёнка и головной мозг подвергнуты гистопатологическому исследованию. Образцы крови в соответствующих контейнерах направлялись в лабораторию для определения концентрации креатинкиназы (creatine kinase, CK), изоформы креатинкиназы MB (CK-MB), иммуноглобулина Е (immunoglobulin E, IgE), D-димера, тропонина I; показателей протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, С-реактивного белка (C-reactive protein, CRP), интерлейкина 6 (interleukin 6, IL-6), антител к COVID-19 в сыворотке крови.

Гистопатологическое исследование выявило отёк и гиперемию головного мозга, лёгких (рис. 6) и печени. Почки гиперемированы, наблюдался острый тубулярный некроз. Сердце без особенностей. ПЦР-тест на SARS-CoV2 отрицательный. Цветовые тесты и газовая хроматография выявили наличие этилового спирта в желудке, печени и крови (118 мг на 100 мл крови). Результаты анализа крови приведены в табл. 1.

 

Рис. 6. Отёк лёгких.

Fig. 6. Pulmonary oedema.

 

Таблица 1. Анализ крови пациентки

Table 1. Blood analysis of the patient

Тест	Результаты	Биологический референтный интервал
D-димер, мкг/мл ФЭЕ	3,27	0,0–0,5
IgE, МЕ/мл	281,0	до 100
CK в сыворотке крови, ед./л	>48000	34–145
CK-MB в сыворотке крови, нг/мл	>400	0,00–2,88
Тропонин I в сыворотке крови, нг/мл	>80,0	0,0–0,10
Протромбиновое время, сек	>2 мин	11,64–15,64
АЧТВ, сек	>2 мин	24–34
Антитела к S-белку SARS-CoV-2, у.е./мл	392,5	Отрицательный: <50 Положительный: >50
IgG, IgM к COVID-19	Реактивный (130)

Примечание. ФЭЕ ― фибриноген-эквивалентные единицы; АЧТВ ― активированное частичное тромбопластиновое время.

Note: ФЭЕ ― fibrinogen-equivalent units; АЧТВ ― activated partial thromboplastin time.

 

После ознакомления с краткими обстоятельствами дела, результатами вскрытия, лабораторными исследованиями и результатами химического анализа было установлено, что причиной смерти явилась аллергическая реакция замедленного типа на вакцину против COVID-19.

ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая высокую смертность и контагиозность коронавируса, многими фармацевтическими компаниями в короткие сроки были разработаны различные типы вакцин для профилактики инфекции COVID-19. Аллергические реакции лёгкой, средней и тяжёлой степени могут возникать как сразу, так и в течение нескольких минут или часов. Признаки и симптомы анафилаксии обусловлены воздействием гистамина и других веществ на органы-мишени и включают дерматологические (крапивница, гиперемия, ангионевротический отёк), респираторные (стридор, кашель, хрипы, одышка) и желудочно-кишечные (тошнота, рвота, боль в животе, диарея) факторы. Системная вазодилатация и транссудация могут вызывать гипотензию (которой обычно предшествует рефлекторная тахикардия), что может стать причиной обморока и сосудистого коллапса. Смертельные исходы при анафилаксии обусловлены либо асфиксией в результате ангионевротического отёка верхних дыхательных путей или тяжёлого бронхоспазма, либо гипотензией; могут возникать как в сочетании, так и по отдельности [6].

В Индии в период с 16.01.2021 по 07.06.2021 было введено 235 000 000 доз вакцины COVISHIELD. Согласно данным канала CNN-News18, зарегистрировано 26 200 случаев поствакцинальных осложнений и 488 смертей, связанных с поствакцинальными осложнениями. Случаи поствакцинальных осложнений составили 0,01% от общего количества прививок [5].

В США после вакцинации препаратом Pfizer-BioNTech в период с 14.12.2020 по 23.12.2020, когда было введено 1 893 360 первых доз, признаки анафилаксии наблюдались у 21 человека. Смертельных исходов от анафилаксии после получения вакцины зарегистрировано не было. У 17 (81%) из 21 пациента с анафилаксией в анамнезе имелись аллергические реакции, в том числе на лекарства и медицинские препараты, продукты питания и укусы насекомых. У 7 (33%) пациентов в прошлом наблюдались эпизоды анафилаксии, в том числе у одного после получения вакцины против бешенства и ещё у одного после вакцины против гриппа A(H1N1) [7].

В период с 21.12.2020 по 10.01.2021 в США была проведена первичная вакцинация от COVID-19 препаратом Moderna, введено 4 041 396 доз вакцины. По данным системы регистрации неблагоприятных событий после вакцинации (Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS), было выявлено 10 случаев анафилаксии (2,5 случая на 1 млн введённых доз). В 9 случаях осложнения развились в течение 15 минут после вакцинации. Смертельных исходов, связанных с анафилаксией, не зарегистрировано [8].

Наиболее часто выявляемыми факторами риска анафилактических и неанафилактических реакций на мРНК-вакцины против SARS-CoV-2 являются женский пол и наличие атопии в анамнезе [2]. Сенсибилизация к полиэтиленгликолю (ПЭГ) чаще встречается у женщин в связи с относительно частым контактом с ПЭГ-содержащими продуктами (например, при контакте кожи с косметическими средствами или при приёме лекарственных препаратов, таких как противозачаточные инъекции), что объясняет преобладание женщин в зарегистрированных случаях вакциноассоциированных анафилактических и неанафилактических реакций. Другое возможное объяснение включает гормональные изменения, например, уровня эстрогена, который может быть важным фактором аллергических иммунологических реакций [9].

Некоторые из современных вакцин против COVID-19, изготовленных не на основе мРНК, например COVISHIELD, содержат полисорбат-80. Полисорбаты являются произ- водными ПЭГ, но имеют более низкую молекулярную массу (например, молекулярная масса полисорбата-80 составляет 1310 Да), и поэтому вероятность возникновения аллергической реакции у них значительно ниже. Сообщалось, что полисорбаты вызывают анафилактоидные реакции на животных моделях (как правило, по IgE-независимому пути), однако в литературе представлено крайне мало случаев клинических проявлений у людей [10]. Полисорбат-80 ― повсеместно используемый солюбилизирующий агент, который может вызывать тяжёлые неиммунологические анафилактоидные реакции [11].

В нашем исследовании у 23-летней женщины после вакцинации от COVID-19 через несколько часов поднялась температура, возникло чувство усталости. На следующий день ей стало трудно дышать, друзья нашли её задыхающейся. Непосредственных аллергических проявлений не было, дерматологических поражений не наблюдалось. В анамнезе не было аллергии ни на какие вещества. Для исключения активной инфекции COVID-19 были взяты мазки на SARS-CoV2 с помощью ПЦР-теста, одновременно взяты посмертные образцы крови и проведены анализы на тропонин I и CK-MB, показатели коагуляции, а также уровень IgE в сыворотке крови.

Тяжесть инфекции COVID-19 могут отражать кардио-специфические биомаркеры. В некоторых исследованиях COVID-19 сообщалось, что уровни специфических биомаркеров повреждения миокарда, включая CK-MB, миоглобин (myoglobin, Mb) и сердечный тропонин I (cTnI), были выше у пациентов, лечившихся в отделении интенсивной терапии, чем у пациентов, не получавших такого лечения [12]. В нашем случае, поскольку тест на COVID-19 был отрицательным, повышение уровня сердечных биомаркеров было неспецифичным, что позволило исключить COVID-19 в качестве причины смерти. Кроме того, в посмертном образце крови были обнаружены антитела к COVID-19. Повышены были показатели свёртывания крови (D-димер и протромбиновое время) и IgE в сыворотке крови. Повышение показателей коагуляции ― характерная особенность посмертного анализа крови, но в данном случае неспецифично для определения причины смерти.

Посмертная диагностика аллергических реакций с летальным исходом обычно предполагает изучение обстоятельств смерти, поскольку результаты аутопсии часто могут быть малоинформативными или противоречивыми. Тесты на специфические IgE-антитела и триптазапозитивные тучные клетки могут помочь в определении того, является ли анафилаксия причиной смерти [13]. В данном исследовании в посмертном образце крови был выявлен только повышенный уровень IgE, поскольку в нашем учреждении нет возможности определить уровень триптазы.

Учитывая обстоятельства дела, результаты вскрытия и повышенный уровень IgE, причиной смерти была признана аллергическая реакция замедленного типа. Аллергеном в данном случае мог быть полисорбат-80, который является вспомогательным веществом в рекомбинантной вакцине COVISHIELD.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Смертельные исходы в результате тяжёлой аллергической реакции на вакцину против COVID-19 встречаются редко. Патологические процессы могут быть отсроченными, а кожные реакции могут отсутствовать. Необходимо выявлять различные компоненты вакцины, способные вызывать аллергические реакции, и проводить более масштабные исследования для понимания механизма их действия и дальнейшего предварительного выявления пациентов с такими реакциями. Пациентам, получающим вакцину, следует своевременно обращаться в медицинское учреждение или сообщать о возникновении любых нежелательных явлений после вакцинации, в том числе если аллергические реакции появились сразу после введения вакцины.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентки на публикацию медицинских данных и фотографий в журнале «Судебная медицина».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient’s legal representatives for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript in “Russian Journal of Forensic Medicine”.

Об авторах

Jayanth S. Hosahally

Институт медицинского образования и исследований доктора Чандраммы Даянанды Сагара

Email: veejay02@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5209-1133

доцент

Индия, Деваракаггалахалли

Varsha Patil

Бангалорский медицинский колледж

Email: dr.varshapatil93@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5352-6810
Индия, Бангалор

Girish Y.P. Chandra

Медицинский колледж имени М.С. Рамайя

Автор, ответственный за переписку.
Email: girishchandra14@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5446-8114

профессор

Индия, Бангалор

Список литературы

Дополнительные файлы