Russian Journal of Forensic MedicineRussian Journal of Forensic MedicineСудебная медицина2411-87292409-4161Eco-Vector28410.19048/2411-8729-2019-5-4-9-14Original study articlesОригинальные исследования原创研究PURKINJE CELLS OF THE CEREBELLUM IN CLOZAPINE AND CLOZAPINE ETHANOL POISONING (EXPERIMENTAL RESEARCH)КЛЕТКИ ПУРКИНЬЕ МОЗЖЕЧКА ПРИ ОТРАВЛЕНИИ КЛОЗАПИНОМ В СОЧЕТАНИИ С АЛКОГОЛЕМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)GolubevA. M.ГолубевА. М.
Russian Federation

Arkadii M. Golubev, Dr. Sci. (Med.), Prof., Peoples’ Friendship University of Russia; Federal Scientifc and Clinical Center of Reаnimatology and Rehabilitation

ГОЛУБЕВ Аркадий Михайлович – д. м.н., профессор кафедры судебной медицины ФГАОУ ВО РУДН, заведующий лабораторией патологии клетки НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» 

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 2

107031, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, корп. 2 

arkadygolubev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8173-8944SundukovD. V.СундуковД. В.
Russian Federation

Dmitrii V. Sundukov, Dr. Sci. (Med.), Peoples’ Friendship University of Russia, Medical Institute, Department of Forensic Medicine

СУНДУКОВ Дмитрий Вадимович – д.  м.н., заведующий кафедрой судебной медицины ФГАОУ ВО РУДН

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 2

sudmed.rudn@yandex.ruChurilovA. A.ЧуриловА. А.
Russian Federation

Aleksei A. Churilov, V. A. Negovsky Institute of General Resuscitation, Federal Scientifc and Clinical Center of Reаnimatology and Rehabilitation

ЧУРИЛОВ Алексей Александрович – м.н.с. лаборатории патологии клетки при критических состояниях НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 2

ErshovA. V.ЕршовА. В.
Russian Federation

Anton V. Ershov, Dr. Sci. (Med.), V. A. Negovsky Institute of General Resuscitation, Federal Scientifc and Clinical Center of Reаnimatology and Rehabilitation

ЕРШОВ Антон Валерьевич – д.м.н., доц., ведущий научный сотрудник лаборатории экспериментальных исследований НИИ общей реаниматологии имени В. А. Неговского ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 2

 

salavatprof@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6356-9251RomanovaO. L.РомановаО. Л.
Russian Federation

Olga L. Romanova, Cand. Sci. (Med.), Ass. Prof., Peoples’ Friendship University of Russia, Medical Institute, Department of Forensic Medicine

РОМАНОВА Ольга Леонидовна – к.б.н., доцент кафедры судебной медицины ФГАОУ ВО РУДН

 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 2

olgpharm@yandex.ruTelipovI. N.ТелиповИ. Н.
Russian Federation

Islam N. Telipov, Peoples’ Friendship University of Russia, Medical Institute, Department of Forensic Medicine

ТЕЛИПОВ Ислам Нуридович – аспирант кафедры судебной медицины ФГАОУ ВО РУДН

 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10, корп. 2

 

vasya9548@mail.ruFederal Clinical and Research Center of Reanimatology and Rehabilitology, Moscow, Russian FederanionНаучно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В. А. Неговского Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологииRUDN UniversityРоссийский университет дружбы народовFederal Clinical and Research Center of Reanimatology and RehabilitologyНаучно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В. А. Неговского Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологииFederal Clinical and Research Center of Reanimatology and Rehabilitology, Moscow, Russian FederanionSechenov First Medical UniversityНаучно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В. А. Неговского Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологииПервый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава РоссииFederal Clinical and Research Center of Reanimatology and Rehabilitology, Moscow, Russian FederanionRUDN UniversityНаучно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В. А. Неговского Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологииРоссийский университет дружбы народов29122019549141701202017012020Copyright ©; 2019, Golubev A.M., Sundukov D.V., Churilov A.A., Ershov A.V., Romanova O.L., Telipov I.N.Copyright ©; 2019, Голубев А.М., Сундуков Д.В., Чурилов А.А., Ершов А.В., Романова О.Л., Телипов И.Н.2019Golubev A.M., Sundukov D.V., Churilov A.A., Ershov A.V., Romanova O.L., Telipov I.N.Голубев А.М., Сундуков Д.В., Чурилов А.А., Ершов А.В., Романова О.Л., Телипов И.Н.https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0https://for-medex.ru/jour/article/view/284

Objectives. Systematization of cerebellar Purkinje cell injuries to clarify the pathogenesis of combined clozapine-alcohol poisoning and to substantiate the immediate cause of death. 

Material and methods. Experimental studies were performed on 25 white outbreed rats divided into 5 groups: control, group I (clozapine 3 hours), group II (clozapine 24 hours), group III (clozapine + alcohol 3 hours), group IV (clozapine+alcohol 24 hours). Te assessment of Purkinje cell injury was performed using the classifcation of neuronal damage.

Results. In the control group of animals reversible changes in Purkinje cells prevailed: primary irritation and acute swelling (15-20%). Irreversible changes were detected in 2-5%. In case of clozapine poisoning the number of Purkinje cells with irreversible changes (shrinking, karyocytolysis, severe changes, Ghost-like cells) was increased. Te percentage of Purkinje cells with such changes was 30-40%. In case of combined clozapine-alcohol poisoning the percentage of irreversible Purkinje cells injury increased to 40-60% (especially 24 hours afer starting the study). Quantitative diferences in irreversible changes in Purkinje cells in the experimental groups were statistically signifcant if compared to the controls (p<0.05).

 Conclusion. As a result of the study the most commonly detected injuries of Purkinje cells of cerebellum in clozapine poisoning were revealed. Te most prominent damage to Purkinje cells with predominance of irreversible changes were found in cases of combined clozapine-alcohol poisoning. 24-hour duration of the experiment led to the more severe Purkinje cell injuries if compared to the 3-hour duration.

Цель. Систематизация повреждений клеток Пуркинье мозжечка для уточнения патогенеза комбинированного отравления клозапином в сочетании с алкоголем и обоснования непосредственной причины смерти.

Материал и методы. Экспериментальные исследования проводили на 25 белых беспородных крысах, распределенных на 5 групп: контроль, группа I (клозапин 3 часа), группа II (клозапин 24 часа), группа III (клозапин + алкоголь 3 часа), группа IV (клозапин + алкоголь 24 часа). Оценку повреждений клеток Пуркинье осуществляли с использованием классификации повреждений нейронов

 Результаты. В контрольной группе животных преобладали обратимые изменения клеток Пуркинье – первичное раздражение, острое набухание (15–20 %). Необратимые изменения выявляли в 2–5 %. При отравлениях клозапином число клеток Пуркинье, в которых развивались необратимые изменения  (сморщивание, кариоцитолиз, тяжелые изменения, «клетки тени»), возрастало. Удельный вес таких изменений  клеток Пуркинье составлял 30–40 %.При отравлениях клозапином в сочетании с алкоголем число необратимых повреждений возрастало до 40– 60 % (особенно через 24 часа от начала эксперимента).Количественные различия необратимых изменений клеток Пуркинье в опытных группах по сравнению с контрольной группой статистически значимы (p < 0,05).

Заключение. В результате проведенных исследований установлены наиболее часто выявляемые повреждения клеток Пуркинье мозжечка при отравлении клозапином. Более выраженные повреждения клеток Пуркинье, с преобладанием необратимых изменений, обнаруживаются при сочетанном отравлении клозапином и алкоголем. Продолжительность эксперимента длительностью 24 часа приводит к более тяжелым изменениям клеток Пуркинье по сравнению с 3-часовой продолжительностью опыта.

clozapine, alcohol, Purkinje cells, poisoningклозапин, алкоголь, клетки Пуркинье, отравление1. Wicinski M., Welewicz M. M. Clozapine-inducedagranulocytosis/granulocytopenia: mechanismsandmonitoring. Curr. Opin. Hematol. 2018;25(1):22–28.2. Savvatis K., Mohiddin S. A. Clozapine-inducedmyocarditis: «Psychoanalysing» drug-inducedmyocarditis. Int. J. Cardiol. 2018;259:130–131.3. Datta T., Solomon A. J. Clozapine-inducedmyocfrditis. Oxf. Med. CaseReports. 2018;1:omx080.4. Bellissima B. L., Tingle M. D., Cicovic A., Alawami M., Kenedi C. A systematicreviewofclozapine-inducedmyocarditis. Int. J. Cardiol. 2018;259:122–129.5. Bibily J., McCollum B., deLeon. CatatoniaSecondarytuSuddenClozapineWithdrawal: A CasewithThreeRepeatedEpisodes a LiteratureRview. CaseRep. Psychiatre. 2017;240:27–31.6. Arias S. A., Cohen P., Kwon J. S. Clozapine-inducedlymphocyticalveolitis. AmericanJournalofPsychiatri. 2011;168(2):210–211.7. Leung J. G., Nelson S., Takala C. R., Goren J. L. Infectionandinflammationleadingtoclozapinetoxicityandintensivecaseseries. Ann. Pharmacother. 2014:48(6): 801–805.8. Ruan C. J., Zhen X. Y., Ge X. L., Wang C. Y., Guo W., Tang Y. L., LiW.B., deLeon J. PneumoniaCanCauseClozapineIntoxication: A CaseReport. Psychosomatics. 2017;58(6):652–656.9. tenBokum E. M., vandeOever H. L., Radstake D. W., Arbouw M. E. Clozapineintoxicationduetocessationofsmokingandinfection. Neth. J. Med. 2015; 73(7): 345–347.10. Jansman F. G., Cremmelin H. A., vanHout F. J., Meulenbelt J. RhabdomyolysisinClozapineOverdose. DrugSaf. CaseRep. 2015;2(1):9.11. Lebin J.A., Villarreal J. D., Chen B. C., Hall M. K. ClozapineIntoxicationMimickingAcuteStroke. Clin. Pract. CasesEmerg. Med. 2018:2(2):155–157.12. VanHevoort M., VanEijndhoven P., Schellekens A., Pop-Purceleanu M., Kramers C., Batalla A. Delayedcomplicationsaftersevereclozapineintoxication: a casereport. Thepharmacokineticprofileofclozapineandit’simportantroleinthecourseofsymptoms. Int. Clin. Psychopharmacol. 2019;34(5):269–272.13. Patteet L., Maudens K., Wille S., Blanckaert P., Neels H., Calle P. Whenclozapineappearsat a danceevent… ActaClin. Belg. 2019;14:1–5.14. Reddy S. M., Khairkar P. H., Jajoo U. 70 hoursofcomabyclozapineintoxication. J. NeuropsychiatryClin. Neurosci. 2013;25(4):E22–23.15. Романова О. Л., Сундуков Д. В., Голубев А. М., Благонравов М. Л. Голубев М. А. Характеристика общепатологических процессов в легких при отравлении клозапином. Общая реаниматология. 2017;13(4):22–29. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Golubev M. A. Kharakteristikaobshchepatologicheskikhprocessov v legkikhpriotravleniiklozapinom. Obshchayareanimatologiya. 2017;13(4):22–29. (InRuss.)]16. Ермохин П. Н. Гистопатология центральной нервной системы (под ред. А. П. Авцына). М.: Медицина; 1969. [Ermokhin P. N. Gistopatologiyacentralnojnervnojsistemy (podred. A. P. Avcyna). Moscow: Meditsina; 1969 (InRuss.)]17. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург: Rus-LASA НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными». Рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы; 2012: 48. 2010/63/EU. EuropeanConventionfortheProtectionofVertebrateAnimalsusedforExperimentalandotherScientificPurposes. ETS No.123; 2012: 48.18. Баширова А. Р., Сундуков Д. В., Голубев А. М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем. Медицинская экспертиза и право. 2013;1:35–36. [Bashirova A. R., Sundukov D. V., Golubev A. M. Morfofunkcionalnyepatologicheskieizmeneniyagolovnogomozgaprismertelnykhotravleniyakhazaleptinom i etilovymalkogolem. Medicinskayaekspertiza i pravo. 2013;1:35–36. (InRuss.)]19. Зимина Л. Н., Михайлова Г. В., Баринова М. В., Павленко Е. Ю., Полозов М. А., Попов С. В., Розумный П. А., Ильяшенко К. К., Ермохина Т. В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином. Судебно-медицинская экспертиза. 2008;3:8–10. [Zimina L. N., Mihajlova G. V., Barinova M. V., Pavlenko E. Yu., Polozov M. A., Popov S. V., Rozumnyj P. A., Il’yashenko K.K., Ermohina T. V. Morfologicheskieaspektyostryhotravlenijazaleptinom. Sudebno-medicinskayaekspertiza. 2008;3:8–10. (InRuss.)]20. Ильяшенко К. К., Лужников Е. А., Белова М. В., Ермохина Т. В., Лисовик Ж. А., Карева М. В., Ельков А. Н., Зимина Л. Н., Баринова М. В. Особенности острых отравлений клозапином. Токсикологический вестник. 2009;2:2–5. [Ilyashenko K. K., Luzhnikov E. A., Belova M. V., Ermohina T. V., LisovikZh.A., Kareva M. V., Elkov A. N., Zimina L. N., Barinova M. V. Osobennostiostryhotravlenijklozapinom. Toksikologicheskijvestnik. 2009;2:2–5. (InRuss.)]21. Kim Y. S., Shin J. H., Hall F. S., Linden D. J. Dopaminesignalingisrequiredfordepolarizanion-inducedslowcurrentincerebellarPurkinjecells. J. Neurosci. 2009;29(26):8530–8538.22. Шигеев С. В., Иванова Н. А., Иванов С. В. Отравления клозапином: теоретические аспекты и судебномедицинская оценка. Судебно-медицинская экспертиза. 2013;56(6):41–46. [Shigeev S. V., Ivanova N. A., Ivanov S. V. Otravleniyaklozapinom: teoreticheskieaspekty i sudebno-medicinskayaocenka. Sudebnomedicinskayaekspertiza. 2013;56(6):41–46. (InRuss.)]23. Бабкина А. С., Голубев А. М., Сундуков Д. В., Баширова А, Р., Голубев М. А. Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов. Общая реаниматология. 2018;14(2):35–45. [Babkina A. S., Golubev A. M., Sundukov D. V., Bashirova A, R., Golubev M. A. Klozapin: mekhanizmytoksichnosti i pobochnyheffektov. Obshchayareanimatologiya. 2018;14(2):35–45. (InRuss.)]24. Романова О. Л., Сундуков Д. В., Голубев А. М., Бабкина А. С., Голубев М. А. Морфологические изменения в сердце при отравлении клозапином (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2017;13(2):6–13. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Babkina A. S., Golubev M. A. Morfologicheskieizmeneniya v serdcepriotravleniiklozapinom (eksperimentalnoeissledovanie). Obshchayareanimatologiya. 2017;13(2):6–13. (InRuss.)]25. Романова О. Л., Сундуков Д. В., Голубев А. М., Благонравов М. Л. Морфологические изменения в зависимости от содержания клозапина и его метаболитов в легких и сыворотке крови (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2018;14(4):44– 45. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Morfologicheskieizmeneniya v zavisimostiotsoderzhaniyaklozapina i egometabolitov v legkih i syvorotkekrovi (eksperimental’noeissledovanie). Obshchayareanimatologiya. 2018;14(4):44–45. (InRuss.)]26. Зороастров О. М. Особенности танатогенеза при смерти от острой интоксикации этанолом. Вестник судебной медицины. 2016;5(3):42–44. [Zoroastrov O. M. Osobennostitanatogenezaprismertiotostrojintoksikaciietanolom. Vestniksudebnoimeditsiny. 2016;5(3):42–44. (InRuss.)]27. Пауков В. С. Алкогольная болезнь. Патологическая анатомия: национальное руководство. Гл. ред. М. А. Пальцев, Л. В. Кактурский, О. В. Зайратьянц. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011:1187–1222.[Paukov V. S. Alkogolnayabolezn. Patologicheskayaanatomiya: nacional’noerukovodstvo. Podred. M. A. Paltsev, L. V. Kakturskii, O. V. Zairatyants. Moscow: GEOTAR-Media; 2011:1187–1222. (InRuss.)]